Während ihrer Doktorarbeit entdeckte Dr. Christine Schuberth-Wagner ein kleines doppelsträngiges RNA-Molekül, das selektiv eine angeborene Immunreaktion auslöste – und eine Idee war geboren. Durch weitere Forschung fand sie heraus, dass der Doppelstrang perfekt geeignet sein könnte, um eine Immunantwort in Tumoren zu provozieren: die Gründungsidee von Rigontec. 14 Jahre später und nach der erfolgreichen Übernahme von Rigontec durch MSD im Jahr 2017 ist Dr. Christine Schuberth-Wagner nun Chief Scientific Officer bei CatalYm, einem innovativen Entwickler von Therapien, die auf GDF-15 abzielen, um das Immunsystem in der Mikroumgebung von Tumoren zu regulieren. Wir sprachen mit ihr und CatalYm-CEO Dr. Phil L’Huillier am Firmensitz im IZB über die kleine Welt der Biotech-Innovationen und die Entschlüsselung der Geheimnisse von GDF-15.

Es ist schön, Sie beide kennenzulernen und ein wenig darüber zu erfahren, wie Ihre berufliche Laufbahn Sie zu CatalYm geführt hat.

Phil: Ja, das ist ein gutes Beispiel dafür, wie klein die Branche ist. Als wir zum ersten Mal zusammenarbeiteten, saß ich Christine als Teil eines Teams von MSD gegenüber, das beurteilen sollte, ob es sich lohnt, die Wissenschaft ihres Teams weiterzuverfolgen, und um das Biotech-Unternehmen als potenzielles Übernahmeziel zu bewerten. Ich war der Käufer, Christine war die Verkäuferin, und die Übernahme war ein Erfolg. Damals wussten wir natürlich noch nicht, dass wir in Zukunft auf derselben Seite des Tisches sitzen würden. Das ist wirklich ein schönes Beispiel dafür, wie klein die Branche ist und wie wichtig Beziehungen und ein guter Ruf sind.

Christine: Das wird meiner Meinung nach auch durch die Tatsache unterstützt, dass unsere beiden C-Level-Kollegen, Anne Burger und Eugen Leo, meine ehemaligen Kollegen von Rigontec sind. Damals war ich als SVP Research für die präklinischen Aktivitäten zuständig. Da wir schon einmal erfolgreich zusammengearbeitet hatten, beschlossen wir, es wieder zu tun. Es ist also wichtig, die Menschen zu finden, mit denen man am besten zusammenarbeiten kann.

Ganz genau. Können Sie uns etwas über die Forschung erzählen, die Sie jetzt betreiben?

Christine: Beginnen wir mit einem grundlegenden Punkt: Tumore müssen sich vor dem Angriff des menschlichen Immunsystems schützen, sonst können sie nicht überleben. Aber wo finden wir ein natürliches Vorbild für eine starke Verteidigung gegen Immunangriffe? In der Schwangerschaft. Während der Schwangerschaft exprimiert der Fötus väterliche Antigene, die dem mütterlichen Immunsystem völlig unbekannt sind. Das Immunsystem ist darauf trainiert, fremde Antigene aus dem Körper zu entfernen. Hier aber muss der Fötus vor dem mütterlichen Immunsystem geschützt werden, damit er über neun Monate im Körper der Mutter wachsen und sich entwickeln kann. In der Plazenta fungieren mehrere Moleküle als Toolbox für diese feto-maternale Immuntoleranz. Bei Krebserkrankungen zeigt sich, dass Tumore genau diese Toolbox nutzen, um sich vor Immunangriffen zu schützen. Eine Reihe dieser Toolbox-Moleküle sind heute sehr gut etablierte Targets auf dem Gebiet der Immunonkologie.

In dieser Toleranz-Toolbox hat unser wissenschaftlicher Gründer GDF-15 („Growth and Differentiation Factor-15“) als ein wesentliches Zytokin identifiziert, das auch im Zusammenhang mit Krebs relevant ist. GDF-15 wird in der Plazenta in hohem Maße von Trophoblasten exprimiert und wurde bereits 2004 als eines der Schlüsselmoleküle und als entscheidender Faktor in der Frühphase der Schwangerschaft beschrieben. Wenn schwangere Frauen nicht in der Lage sind, GDF-15 ausreichend zu produzieren, verlieren sie ihr Kind. Wir sehen nun, dass viele verschiedene Tumore GDF-15 exprimieren. Dies zeigt uns, dass Tumore diese Eigenschaft der mütterlichen Toleranz nachahmen, um sich vor Immunangriffen zu schützen. Das Labor des CatalYm-Gründers war das erste, das diese Verbindung erkannte und GDF-15 wirklich im Zusammenhang mit Krebs untersuchte.

Wo stehen Sie in der klinischen Entwicklung?

Christine: Unser GDF-15 neutralisierender monoklonaler Antikörper Visugromab befindet sich derzeit in der Phase 2, die bis Ende dieses Jahres abgeschlossen werden soll. Visugromab neutralisiert GDF-15 im Tumor und im Blutkreislauf, um das Einströmen von Immunzellen in den Tumor zu reaktivieren und dadurch das Immunsystem der Patienten in die Lage zu versetzen, auf den Tumor zu reagieren oder ihn anzugreifen und im Idealfall zu vernichten. Hier sehen wir Synergien mit bereits zugelassenen Therapien wie Checkpoint-Inhibitoren, die alle von einem ausreichenden Einstrom von T-Zellen in den Tumor abhängig sind. Im Wesentlichen öffnen wir den Immunzellen die Tore, damit sie in den Tumor gelangen und die Tumorzellen abtöten können.

Wie unterscheidet sich dieser Ansatz von anderen?

Phil: Es ist ein wirklich neuartiger Ansatz aufgrund der Biologie, die mit dem Target verbunden ist. Bei der therapeutischen Modalität selbst handelt es sich um einen ziemlich standardisierten, guten, altmodischen monoklonalen Antikörper. Diese Technologie gibt es schon lange und es sind viele erfolgreiche Medikamente auf dem Markt, die auf der Antikörpertechnologie beruhen. Die Biologie von GDF-15 ist insofern neuartig, als dass das Zytokin auf verschiedene Arten von Immunzellen in der Mikroumgebung des Tumors und in den ableitenden Lymphknoten wirkt. Damit kommt ihm eine wirklich wichtige Rolle als Hemmstoff der Anti-Tumor-Immunantwort zu.

Unwissenschaftlich ausgedrückt: GDF-15 tarnt den Tumor vor dem Angriff des Immunsystems, und unser Antikörper enttarnt den Tumor, so dass er vom Immunsystem gesehen und getötet werden kann.

Wie wirkt sich der Einsatz neuer Technologien auf Ihre Forschung aus? Wird der Prozess dadurch beschleunigt oder wird er dadurch nur tiefgreifender und robuster?

Christine: Aus meiner Sicht machen neue Technologien, insbesondere RNAseq und Bioinformatik, die Forschung präziser, denn sie ermöglichen es uns zu verstehen, was im Tumor eines einzelnen Patienten vor sich geht. Darüber hinaus helfen sie uns, die Triebkräfte der Krankheit zu begreifen und herauszufinden, welche Behandlungen am besten geeignet sind, um den Patienten zu unterstützen. Meiner Meinung nach ist dies einer der wichtigsten Fortschritte auf diesem Gebiet und unterstützt den Trend zur personalisierten Medizin. Dazu müssen wir den Tumorkontext jedes einzelnen Patienten verstehen, welche Mutationen aufgetreten sind, wie die Tumor-Immun-Mikroumgebung konfiguriert ist, damit wir die Behandlung mit den höchsten Erfolgschancen für den einzelnen Patienten besser definieren können.

Ich kann mir vorstellen, dass das universitäre Umfeld eher akademisch war und das IZB etwas kommerzieller ist. Erzählen Sie uns etwas über diesen Übergang und wie er sich auf Ihre Arbeit ausgewirkt hat?

Christine: Ich halte es für einen natürlichen Schritt, den man nach der Gründung eines Biotech-Unternehmens machen muss. In einem akademischen Umfeld kann man hervorragend die Grundlagen für seine Forschung legen. Die Erstellung der ersten Hypothese und der Daten, die es einem ermöglichen, an ein bestimmtes Konzept zu glauben. Aber irgendwann kommt der Zeitpunkt, an dem man sich davon lösen muss, denn um einen klinischen Kandidaten am besten voranzubringen, braucht man nicht-klinische Daten, die nicht unbedingt aus der Grundlagenforschung stammen. Um das schnell und gezielt zu tun, ist es besser, in einem eigenen Labor und mit einem engagierten Forschungsteam daran zu arbeiten.

Phil: Dem stimme ich zu. Es ist sehr typisch für ein Biotech-Unternehmen, dass es in einem akademischen Labor oder mit lizenziertem geistigem Eigentum an der Universität gegründet wird und sich dann auf dem Gelände der Universität niederlässt. Aber wenn das Unternehmen wächst, muss es andere Fähigkeiten entwickeln. Wir sind jetzt ein großes Biotech-Unternehmen in der klinischen Phase und nutzen die Inkubator-Einrichtung am IZB. Das ist gut für uns, denn es ist wichtig, dass wir das Unternehmen richtig positionieren, um mit potenziellen Partnern zusammenzuarbeiten. Im Zuge unserer weiteren Entwicklung wollen wir Partnerschaften mit anderen Unternehmen auf der ganzen Welt aufbauen. Außerdem haben wir Investitionen von Risikokapitalgebern erhalten, was eine professionelle Arbeitsweise erfordert.

Erzählen Sie uns etwas über Ihre Laborräume hier.

Christine: Wir haben derzeit 12 Mitarbeiter im Forschungsteam (31 Mitarbeiter im Unternehmen), die in insgesamt fünf Laboren arbeiten. Wir haben innerhalb von zweieinhalb Monaten nach dem Einzug mit dem Experimentieren begonnen. Das spricht für die Qualität der Laborräume und dafür, dass sie perfekt ausgestattet sind, um sofort loszulegen. Außerdem kommt man in ein Umfeld mit anderen Biotech-Unternehmen, was eine einzigartige Arbeitsatmosphäre schafft.

Phil: Das räumliche Umfeld des IZB, die Möglichkeit, mit anderen hier oder in der Nähe zu sprechen oder zusammenzuarbeiten, ist wirklich wichtig. Als CEO ist es hilfreich und interessant, mit Kollegen zu sprechen, deren Projekte sich in ähnlichen Entwicklungsstadien befinden oder einen ähnlichen therapeutischen Schwerpunkt haben. Das ist wirklich sehr hilfreich. Wir verfügen über sehr gute Räumlichkeiten. Wenn wir Vorstandsmitglieder oder externe Besucher an den Standort bringen, wissen sie alle, wo er ist. Wenn ich irgendwo hinkomme und sage: „Wir sind ein Münchner Unternehmen“, heißt es: „Sitzen Sie im IZB?“. Die Leute kennen den Standort also, und viele Investoren, aber auch Pharmaleute waren schon hier und können sich sofort ein Bild davon machen, wo wir uns befinden.

Seit Sie in diesem Bereich tätig sind, haben Sie bereits eine bedeutende Finanzierungsrunde durchgeführt, richtig? Können Sie uns sagen, wie die Zusammenarbeit mit Investoren aussieht und was für andere Biotech-Unternehmen nützlich sein könnte, um diesen Prozess zu meistern?

Phil: Wir hatten das Glück, bereits eine gute Gruppe von unterstützenden Investoren an Bord zu haben, als wir anfingen, weitere Investoren zu suchen. Als wir mit der Vorbereitung der Series-C-Finanzierungsrunde begannen, erklärten sich alle bestehenden Investoren bereit, sich maßgeblich an der Runde zu beteiligen. Neue Investoren wollen wissen, wie die bestehenden Investoren das Unternehmen weiter unterstützen. Das war die erste Hürde und der erste Vertrauensbeweis in die Technologie, das Managementteam und in unsere Umsetzung des Programms. Dann haben wir Gespräche mit europäischen und US-amerikanischen Investoren aufgenommen und schließlich zwei neue Top-Investoren hinzugewonnen.

Es ist schwierig, Geld für Unternehmen in der Frühphase einzusammeln, und selbst für Unternehmen wie unseres, das relativ weit fortgeschritten ist. Mein Rat ist daher, mit vielen Investoren zu sprechen. Aber auch, dass Investoren untereinander sprechen. Das ist sicherlich ein Ratschlag für Unternehmen in der Region München, wo es jetzt viele Investoren gibt. In den zwei Jahren, die ich hier bin, habe ich festgestellt, dass die Zahl der europäischen Investoren, die in München Büros eröffnen, gestiegen ist. Und es ist wichtig zu verstehen, dass es viele Gründe geben kann, warum sie mit Ihnen manchmal nicht weitermachen. Man muss hartnäckig sein und erkennen, dass es vielleicht nicht an dem liegt, was man tut, sondern dass es andere Gründe sind, warum ein Investor sich zu diesem Zeitpunkt gegen eine Investition in das Unternehmen entscheidet. Das heißt aber nicht, dass er auch in Zukunft nicht investieren wird.

Was benötigen Sie, um bei CatalYm weiter voranzukommen? Was sind die nächsten Meilensteine, die Sie im Auge haben, und wie wollen Sie diese erreichen?

Phil: Wir sind dabei, ein Phase-2-Datenpaket aus den derzeit laufenden klinischen Studien zu erstellen. Dieses Datenpaket umfasst ein gutes Verständnis der Mechanismen von GDF-15 und seiner Wirkungsweise. Es beinhaltet auch klinische Daten zur Wirksamkeit, Sicherheit und Dauer des Ansprechens und, soweit möglich, die Charakterisierung der Gründe, warum einige Patienten ansprechen und andere nicht. Der nächste Meilenstein ist die Zusammenführung aller Forschungsergebnisse und der klinischen Daten, um dieses Datenpaket zu vervollständigen. Danach planen wir, Mitte 2024 mit randomisierten Phase-2b-Studien zu beginnen.

Ich habe gehört, dass Daten in dieser schwierigen Zeit der Kapitalbeschaffung besonders wichtig sind. Es klingt, als ob das, was Sie jetzt tun, genau ins Schwarze trifft. Gibt es noch andere Dinge, die Sie tun und vielleicht nicht getan hätten, als das Geld noch leichter floss?

Phil: Da haben Sie absolut Recht. Daten sind das A und O. Es ist wirklich wichtig, in einem kommerziellen Umfeld gute Daten, die richtigen Daten, robuste Daten zu generieren. Außerdem ist es wichtig, diese Daten zu erklären und sie im Verhältnis zu den Wettbewerbern und anderen zu positionieren. Ein Unternehmen muss eine starke Story entwickeln, um seine Einzigartigkeit, seinen Platz in der Branche und seinen Weg in die Zukunft zu kommunizieren. Der Aufbau von Beziehungen zu Investoren und potenziellen Pharmapartnern und das Einholen von deren Feedback sind wichtig. Vor dem wirtschaftlichen Abschwung hätte man die Finanzierungsrunde vielleicht schneller abschließen und eine wirklich gute Bewertung für diese Runde erhalten können, aber trotzdem hätte man viele Gespräche führen und erst eine starke Geschichte entwickeln müssen, bevor man loslegen konnte.

Lassen Sie uns über Partnerschaften sprechen. Ich kann mir vorstellen, dass informelles Feedback von potenziellen Partnern sehr hilfreich sein kann. Wie läuft das ab?

Phil: Meiner Meinung nach gibt es eine symbiotische Beziehung zwischen Pharma und Biotech. Die Pharmakonzerne haben Systeme, Prozesse und Teams eingerichtet, um über alles, was in der Biotech-Branche vor sich geht, informiert zu sein. Sie verfügen über Mitarbeiter, die mit Unternehmen wie unserem in Kontakt stehen, die Unternehmen in der Region treffen und sich über unsere Innovationen informieren wollen. Ihre Teams sind so aufgestellt, dass sie Ihnen Rückmeldung über Ihre Arbeit geben können. Manchmal kommt es auf die Personen an, mit denen man spricht, und auf die Beziehungen, die man zu ihnen hat. Persönliche Treffen sind wichtig. Wir gehen zum Beispiel im Januar zur JP Morgan-Konferenz in San Francisco, um uns mit den Leuten persönlich zusammenzusetzen. Das hilft, Beziehungen aufzubauen und natürlich auch, um ein besseres Feedback zu bekommen.

Können Sie mir sagen, wie viel Prozent Ihrer Zeit Sie mit Gesprächen mit Investoren verbringen?

Phil: Christine würde sagen, zu viel!

Christine: Wir müssen natürlich Daten generieren, aber einer der wichtigsten Aspekte in unserem Geschäft ist es, aktive Beziehungen aufzubauen, die es einem ermöglichen, jemanden anzurufen oder eine E-Mail zu schreiben und schnell eine Antwort zu erhalten. Es ist ein großer Vorteil, mit Brancheninsidern mit unterschiedlichem Hintergrund und Erfahrungen interaktiv zu arbeiten, aber der Aufbau und die Pflege dieser Beziehungen erfordert viel Zeit.

Phil: Für mich macht das wahrscheinlich 30-40 % meiner Zeit aus. Ich meine damit die Pflege der Beziehungen zu meinem Board, zu meinen bestehenden Investoren, aber auch zu Pharmaunternehmen und neuen Investoren. Wenn wir uns im Fundraising-Modus befinden, sind auch Christine, unser CMO Eugen Leo und unsere CFO Anne Burger aktiv daran beteiligt. Wenn wir alle involviert sind, verbringen wir wahrscheinlich 60 % unserer Zeit mit Fundraising.  Ich arbeite eng mit BD zusammen und kümmere mich auch um viele Kontakte mit der Pharmaindustrie. Christine kümmert sich um die akademischen und forschungsbezogenen Interaktionen und leitet das wissenschaftliche Team.

Ich habe festgestellt, dass Start-ups zu Beginn ihrer Arbeit denken, sie könnten alles allein machen, was aber nicht funktioniert. Welche Ratschläge können Sie anderen Start-ups mit auf den Weg geben?

Phil: Eine Lektion, die ich vor einiger Zeit gelernt habe und an die ich mich auch heute noch erinnern muss, ist, wie wichtig die Beziehung zum Board und zu den Investoren ist. Es ist leicht für ein Managementteam zu sagen, dass es nicht möchte, dass das Board und die Investoren sich zu sehr in das einmischen, was man tut. Aber in Wirklichkeit braucht man starke Beziehungen, und es ist ein wichtiger Teil meiner Arbeit, die Nähe zu meinen Investoren und Boardmitgliedern zu pflegen und die Interaktion gut zu managen.

Christine: Es ist auch wichtig, dass man die Gelegenheit zum Austausch mit akademischen Kreisen nicht verpasst. Bei CatalYm bauen wir ein starkes wissenschaftliches und akademisches Kooperationsnetz auf, weil wir über ein neues Target sprechen. Wie verbreitet man Neuigkeiten und steigert die Begeisterung für ein neues Target? Indem man zuerst akademische Gruppen dafür begeistert, die dann wiederum beginnen daran zu forschen, gemeinsam wissenschaftliche Abstracts einreicht, Vorträge hält und Artikel veröffentlicht. Auf diese Weise entfacht die wissenschaftliche Community das Interesse an dem neuen Target innerhalb der Branche und steigert damit unmittelbar dessen Relevanz und Wert.