Secarna Pharmaceuticals, ein im IZB ansässiges biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Therapien der nächsten Generation spezialisiert hat, um mit seiner LNAplus™-Plattform herausfordernde oder bisher nicht behandelbare Zielmoleküle zu adressieren, gab die Veröffentlichung beeindruckender neuer präklinischer Daten bekannt, die zeigen, dass bimodale ASOs im Vergleich zu aktuellen Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine wirksame Langzeit-Antitumor-Immunität in Tumormodellen ermöglichen können. Die Daten wurden in der von Experten peer-reviewten Fachzeitschrift Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlicht.

Der Artikel „Dual TLR9 and PD-L1 targeting unleashes dendritic cells to induce durable antitumor immunity“ beschreibt die gemeinsame Arbeit der Teams von Prof. Alfred Zippelius, Departement Biomedizin der Universität Basel, Prof. Mikael Pittet, Departement für Pathologie und Immunologie der Universität Genf, und von Secarna und ist hier zu finden.

Die Publikation beschreibt die präklinische Aktivität des hochaffinen bimodalen LNAplus™-basierten ASO von Secarna, IM-T9P1, der gleichzeitig die Signalisierung des Toll-like-Rezeptors 9 (TLR9) auslöst und die Expression des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1), eines Proteins, das an der Unterdrückung des adaptiven Immunsystems beteiligt ist, in einer molekularen Einheit herunterreguliert. Die TLR9-Signalübertragung ist ein wichtiger Signalweg des angeborenen Immunsystems, der als erster Abwehrmechanismus gegen Krankheitserreger relevant ist. Er wird durch DNA aktiviert, die Motive enthält, die häufig in bakterieller DNA vorhanden sind. Die Aktivierung des TLR9-Signalwegs kann auch durch synthetische Oligonukleotide erreicht werden und birgt ein großes Potenzial für die Behandlung von Krebs; mehrere solcher Verbindungen befinden sich in der klinischen Prüfung. Ein Nachteil dieses Ansatzes besteht darin, dass die TLR9-vermittelte Immunantwort durch die sofortige Hochregulierung von Immun-Checkpoints wie PD-L1 abgeschwächt wird. Die kombinierte Herunterregulierung der PD-L1-Expression in einem Einzelmolekülansatz führte zu einer außergewöhnlichen Antitumoraktivität in verschiedenen Tumormodellen.

Frank Jaschinski, Ph.D., Chief Scientific Officer von Secarna Pharmaceuticals, sagte: „Die vielversprechenden präklinischen Ergebnisse, die wir mit unserem bimodalen ASO IM-T9P1 erzielt haben, ebnen den Weg für die Entwicklung von Kombinationstherapien, die auf TLR9 und PD-L1 zur Behandlung von Krebs abzielen. Insgesamt zeigen diese Daten, dass IM-T9P1 zu einer langanhaltenden, adaptiven Anti-Tumor-Immunität führt, die durch die Kombination mit T-Zell-gerichteten Immun-Checkpoint-Inhibitoren weiter verbessert werden kann und in präklinischen Tumormodellen gegen große, fest verwachsende Tumore wirksam ist. Diese Studien liefern entscheidende Erkenntnisse für die weitere Entwicklung unserer ASOs für die Behandlung von Krebspatienten.“

Überwindung der Resistenz gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) durch ASO-Therapien
ICIs haben die Behandlung von Krebs verändert, indem sie bei Patienten mit verschiedenen Arten von metastasierenden Erkrankungen ein Ansprechen bewirken. Diese Medikamente hemmen immunsuppressive Signale und stellen die Immunüberwachung des Krebses wieder her. Viele Patienten sprechen jedoch entweder nicht an oder entwickeln eine Resistenz gegen die Behandlung, und nur eine Minderheit von ihnen zeigt ein dauerhaftes Ansprechen.

Die in der Veröffentlichung beschriebenen Studien untersuchten die Verwendung von ASOs als potenzielle Immunmodulatoren und ihre Rolle bei der Überwindung der Resistenz gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren durch ihren dualen Wirkmechanismus. Die Aktivität von IM-T9P1 wurde in Krebszelllinien und Tumormodellen getestet. Die Behandlung mit IM-T9P1 führte zu einer anhaltenden Aktivierung eines bestimmten Typs tumorinfiltrierender Zellen, der dendritischen Zellen 3 (DC3), die die Antitumor-Immunität fördern können, indem sie T-Zellen mit Überlebenssignalen unterstützen und sie in die Lage versetzen, ihre Effektor-Funktionen auszuführen. Diese Ergebnisse zeigen, wie wichtig DCs für die Überwindung der ICI-Resistenz sind, um eine wirksame und dauerhafte Antitumorreaktion und in vielen Fällen auch eine Antitumorimmunität zu erreichen. Das allgemeine Konzept, dass PD-L1 nach TLR9-Stimulation induziert wird, ist zwischen Mäusen und Menschen konsistent. Daher dienen diese Studien als Fahrplan für die Übertragung auf den Menschen zur Behandlung von Krebspatienten.

Behandlung mit IM-T9P1
IM-T9P1 führte bei 39% (7/18) der Mäuse, die MC38-Tumore trugen, zu einer vollständigen Rückbildung des Tumors (im Vergleich zu 0 % bei der Behandlung mit dem monoklonalen PD-L1-Antikörper) und bei 77% (30/39) der Mäuse, die EMT6-Tumore trugen (im Vergleich zu 28 % bei der Behandlung mit dem monoklonalen PD-L1-Antikörper). Darüber hinaus beobachtete Secarna eine signifikante Antitumorwirkung von IM-T9P1 im D4M.3A-Melanommodell, das als wenig immunogen gilt und auf eine Therapie mit monoklonalen Anti-PD-1-Antikörpern nicht anspricht. Darüber hinaus induzierte IM-T9P1 die Bildung eines schützenden Antitumor-Gedächtnisses, da Mäuse, die die erste Behandlung überlebten, tumorfrei blieben, nachdem sie ein zweites Mal der gleichen Tumorzelllinie ausgesetzt wurden.

„Die Entwicklung neuartiger Krebstherapeutika, wie z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren, schreitet in beispiellosem Tempo voran. Geringe Ansprechraten und die Zunahme von Resistenzmechanismen bei Patienten stellen jedoch weiterhin eine Herausforderung für Wissenschaft und Medizin dar“, kommentierte Dr. Alexander Gebauer, CEO von Secarna Pharmaceuticals. „Unsere kürzlich veröffentlichten Daten zeigen die potenzielle therapeutische Wirkung eines bimodalen ASO, der gleichzeitig auf TLR9 und PD-L1, wichtige Modulatoren des angeborenen bzw. adaptiven Immunsystems, abzielt. Diese Daten untermauern die Vielseitigkeit unserer LNAplus™ ASO-Plattform und ihre Fähigkeit, neuartige therapeutische Lösungen zur Überwindung von Krebsbehandlungsresistenzen zu bieten.“

Über LNAplus™, die proprietäre Plattform von Secarna zur Entdeckung und Entwicklung von Medikamenten.
Die proprietäre, maßgeschneiderte LNAplus™-Plattform von Secarna wird für die Entdeckung, Prüfung und Auswahl von Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) für die präklinische und klinische Entwicklung eingesetzt. LNAplus™ umfasst alle Aspekte der Arzneimittelentdeckung und der präklinischen Entwicklung und hat sich als schnell, zuverlässig, skalierbar und effizient erwiesen, was die Entdeckung neuartiger Therapien auf Antisense-Basis für schwierige oder derzeit nicht behandelbare Ziele ermöglicht. Die Plattform umfasst die leistungsstarke proprietäre Oligofyer™-Bioinformatik-Pipeline, ein rationalisiertes, hocheffizientes Screening-Verfahren, einschließlich des proprietären LNA-Vit(r)ox™-Sicherheitstestsystems von Secarna, sowie zielspezifische funktionelle Assays. Die Plattform und die ASOs von Secarna wurden in zahlreichen internen Projekten sowie in mehreren akademischen und industriellen Kooperationen validiert.

Secarna Pharmaceuticals spezialisiert sich auf die Erforschung und Entwicklung von Antisense-Wirkstoffen der nächsten Generation
Secarna Pharmaceuticals ist das führende unabhängige europäische Unternehmen für die Erforschung und Entwicklung von Antisense-Wirkstoffen der nächsten Generation, das sich mit dem hohen ungedeckten medizinischen Bedarf in der Immunonkologie und Immunologie sowie bei viralen, neurodegenerativen und kardiometabolischen Erkrankungen befasst. Secarna hat es sich zur Aufgabe gemacht, die Leistung und den Ertrag seiner firmeneigenen LNAplus™-Antisense-Oligonukleotid-Entdeckungsplattform zu maximieren und hochspezifische, sichere und wirksame best-in-class Antisense-Therapien zu entwickeln. Mit mehr als 20 Forschungs- und Entwicklungsprogrammen, darunter sowohl eigene Pipeline-Projekte als auch Partnerprogramme, konzentriert sich Secarna auf Targets bei Indikationen, bei denen Antisense-basierte Ansätze klare potenzielle Vorteile gegenüber anderen Behandlungsmethoden aufweisen. www.secarna.com