Das am IZB in Martinsried ansässige Unternehmen CatalYm hat auf dem Kongress 2022 der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) im September 2022 in Paris Daten aus seiner ersten GDFather-1-Studie am Menschen (GDF-15-neutralisierende Antikörper-vermittelte Verlagerung menschlicher Effektorzellen) vorgestellt. Die klinische Studie untersuchte den GDF-15-neutralisierenden Antikörper Visugromab (früher bekannt als CTL-002) in Kombination mit der Anti-PD-1-Therapie Nivolumab bei Patienten mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium, die alle vorherigen Behandlungslinien ausgeschöpft hatten und auf eine vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung rezidiviert oder refraktär waren. Die im Rahmen der mündlichen Sitzung „Investigational Immunotherapy“ vorgestellten Daten zeigten ein ausgezeichnetes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil sowie eine signifikante Tumorregression bei den therapeutischen Dosen und ein dauerhaftes Ansprechen bei einer Patientenpopulation mit ansonsten schlechter Prognose.

Die Präsentation auf dem ESMO von Prof. Dr. Ignacio Melero Bermejo, MD, Co-Direktor für Immunologie und Immuntherapie (CIMA) an der Universidad de Navarra, Pamplona/Spanien, baut auf den im Oktober und November 2021 angekündigten Zwischenanalysen auf. Die aktuelle Analyse bestätigt erneut das ausgezeichnete Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, wobei keine dosislimitierende Toxizität und keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) des Grades 4 oder 5 beobachtet wurden. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten weisen auf eine vollständige Neutralisierung von GDF-15 hin, ohne Anzeichen für die Bildung von Antikörpern gegen das Medikament, die die Wirksamkeit oder Sicherheit beeinträchtigen könnten. Darüber hinaus ergaben dreifache Tumorbiopsie-Analysen bei der Mehrzahl der untersuchten Patienten eine tumorselektive Zunahme der CD8+- und CD4+-T-Zell-Infiltration nach einer Visugromab-Monotherapie, die sich auch nach der Zugabe von Nivolumab fortsetzte. Darüber hinaus zeigte die Mehrheit der untersuchten Patienten sowohl unter der Monotherapie als auch unter der Kombinationstherapie einen Anstieg der T-Zell-Proliferation und der Granzyme-B-Expression in der Mikroumgebung des Tumors, was auf die Induktion einer adaptiven Immunantwort hindeutet.

„Diese aussagekräftigen Daten aus der Phase-1-Studie belegen eindeutig das erhebliche klinische Potenzial von Visugromab bei einer hochgradig refraktären Patientengruppe mit soliden Tumoren. Die Neutralisierung von GDF-15 bei Tumorpatienten in der letzten Therapiestufe, bei denen auch eine vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Therapie versagt hat, könnte ein neues und vielversprechendes Behandlungsschema für Patienten bieten, die alle anderen Optionen ausgeschöpft haben“, sagte Prof. Dr. Eugen Leo, Chief Medical Officer bei CatalYm. „Die Ergebnisse der pharmakodynamischen und Biomarker-Analysen sind sehr vielversprechend, da sie nicht nur einen robusten Proof-of-Mechanism für Visugromab in diesem frühen Entwicklungsstadium liefern, sondern auch wertvolle interessante Biomarker identifizieren, die künftige Strategien zur Auswahl von Patienten, die wahrscheinlich auf die Therapie ansprechen, unterstützen können.“

Dr. Phil L’Huillier, Chief Executive Officer bei CatalYm, fügte hinzu: „Die heutigen Ergebnisse zeigen die Fortschritte, die wir bei der Umsetzung unseres Ziels gemacht haben, neuartige Behandlungsoptionen anzubieten, die auf GDF-15 abzielen, um die Herausforderungen der Immunsuppression bei GDF-15-exprimierenden Tumoren zu überwinden. Ich bin den Patienten und Klinikern, die an der Studie teilgenommen haben, sowie meinen Kollegen bei CatalYm dankbar, die die vorzeitige Durchführung unseres klinischen Entwicklungsprogramms der Phase 1 in soliden Tumorindikationen ermöglicht haben. Im Anschluss an diese ausgezeichneten Ergebnisse, die die aktiven Eigenschaften des Medikaments belegen, haben wir Anfang 2022 ein breit angelegtes, mehrarmiges Phase-2-Entwicklungsprogramm (GDFATHER-2) gestartet und werden in naher Zukunft weitere Details mitteilen.“

Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten zeigten 6 von 18 Patienten, die die Dosisstufen drei bis fünf (DL3-5) in Kombination mit Nivolumab erhielten, einen signifikanten klinischen Nutzen mit Gesamttumorregressionsraten von 22 % (für DL3-5) und 25 % (für DL4-5) sowie mehrere partielle Remissionen und eine langfristig stabile Erkrankung. Drei der sechs Patienten (einer mit Krebs unbekannten Ursprungs, einer mit Mesotheliom, einer mit Leberzellkarzinom) erreichten ein bestätigtes partielles Ansprechen (PR): darunter ein Patient, der die Behandlung bis zu 12 Monaten und darüber hinaus fortsetzt, zusammen mit einem Patienten mit langfristig stabiler Erkrankung. Diese Daten belegen einen ermutigenden klinischen Nutzen bei höheren Dosierungen in dieser hochgradig refraktären Patientenpopulation der letzten Therapiestufe. Die PRs traten bei Patienten auf, die sich in der vierten, fünften und siebten Behandlungslinie befanden.

Darüber hinaus wurden potenzielle prädiktive Biomarker identifiziert, die eine Auswahl der optimalen Zielpopulation für die Behandlung mit Visugromab ermöglichen könnten. Bei retrospektiver Anwendung dieser Biomarker (die bei etwa 1/3 aller untersuchten Patienten in der letzten Therapielinie vorhanden waren) hätte sich eine PR-Rate von bis zu 50% und eine Rate des klinischen Nutzens von über 65% ergeben. Eine bestätigende klinische Untersuchung dieser Ergebnisse ist in Vorbereitung.

Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse hat das Unternehmen bereits Anfang des Jahres die Phase-2-Studie GDFATHER-2 begonnen. Die laufende Studie umfasst verschiedene Kohorten, die mehrere wichtige Tumorarten repräsentieren, um die klinische Wirksamkeit sowie die Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik weiter zu untersuchen, einschließlich umfassender Biomarker-Bewertungen. In das Phase-2-Programm werden bis zu 162 Patienten an klinischen Prüfzentren in Spanien, der Schweiz und Deutschland aufgenommen. Erste Daten werden voraussichtlich Mitte nächsten Jahres verfügbar sein.

Das Ziel von CatalYm ist es, den Behandlungshorizont für Immuntherapien zu erweitern
CatalYm hat GDF-15 als einen zentralen Regulator des Immunsystems in der Mikroumgebung des Tumors identifiziert. Das Unternehmen leistet Pionierarbeit bei der Umkehrung der GDF-15-vermittelten Immunsuppression, um eine starke antitumorale Immunreaktion bei nicht ansprechenden Tumoren zu induzieren. CatalYms führendes Programm CTL-002 steht kurz davor, den klinischen Wirksamkeitsnachweis für mehrere solide Tumorindikationen zu erbringen, was den Behandlungshorizont für aktuelle und zukünftige Immuntherapien erweitern wird.