IZB Biotech News

Das am IZB ansässige Unternehmen CatalYm gab bekannt, dass die Daten der First-in-human Phase-1/2a-Studie mit seinem Hauptproduktkandidaten Visugromab in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht wurden. Die Publikation mit dem Titel „Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-(L)1 resistance in solid tumors“ hebt das bedeutende Potenzial von Visugromab hervor, eine bisher unerreichte Tiefe und Dauer von Remissionen bei verschiedenen soliden Tumorindikationen zu erzielen. Dies gilt besonders für die Kombinationstherapie mit Nivolumab bei soliden Tumoren im Spät- und Endstadium. Visugromab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen GDF-15 gerichtet ist, ein wichtiges immunsuppressives Signalmolekül, das von Tumorzellen zum Überleben genutzt wird.

Die Veröffentlichung enthält einen umfassenden Datensatz aus der GDFATHER Phase‑1/2a‑Studie (NCT04725474). Dieser zeigt, dass der Anti-GDF-15‑Antikörper Visugromab in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab hohe und anhaltende Ansprechraten bei Patienten erzielt, die gemäß strenger RECIST 1.1 Kriterien Anti-PD-(L)1 rezidivierte/refraktäre soliden Tumoren aufwiesen. Die neuen Erkenntnisse, die auf der bereits bei der ASCO-Tagung vorgestellten Zwischenanalyse aufbauen, untermauern das Langezeitprofil des Tumoransprechens bei Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), Urothelkarzinom (UCC) und Leberzellkarzinom (HCC) im Spät- und Endstadium. Die Publikation enthält zudem umfangreiche translationale Forschungsdaten, die den detaillierten Nachweis des Wirkmechanismus (Proof-of-Mechanism, POM) von Visugromab liefern. Dieser Mechanismus zeigt, dass Visugromab sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Nivolumab die T-Zell-Einwanderung, T-Zell-Proliferation und die Aktivierung der Interferon-γ-Signatur im Tumormikroumgebung induziert. Darüber hinaus zeigen Tumorarten-übergreifende, immunogenomische Analysen, wie GDF-15 die Mikroumgebung des Tumors und die Immunzelllandschaft beeinflusst.

„Die Veröffentlichung unserer Daten in Nature bestätigt die hohe Bedeutung und neue Relevanz, die GDF-15 als immunonkologisches Zielmolekül in der wissenschaftlichen Gemeinschaft erreicht hat, sowie das Potenzial von Visugromab, die Krebsimmuntherapielandschaft zu verändern“, sagte Dr. Eugen Leo, Chief Medical Officer bei CatalYm. „In dieser ersten Humanstudie mit Visugromab haben wir sowohl einen eindeutigen Nachweis des Wirkmechanismus als auch der klinischen Wirksamkeit erbracht. Mehr als die Hälfte der Probanden zeigte ein stärkeres Ansprechen gemäß RECIST 1.1 im Vergleich zu ihrer ersten Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor. Bemerkenswert ist, dass wir eine zunehmende Zahl von dauerhaften kompletten Remissionen bei Patienten in der späten bis letzten Therapielinie sehen, für die es keine therapeutischen Alternativen mehr gab. Dies ist ein wichtiges Ergebnis, das bei anderen exploratorischen I/O-Therapien in diesem Umfeld nicht beobachtet werden konnte. Wir arbeiten nun zügig daran, Visugromab in frühere Therapielinien zu bringen und planen, im Jahr 2025, mehrere Studien in soliden Tumorindikationen mit hohem ungedeckten medizinischen Bedarf zu starten.“

Zusammenfassung der wichtigsten klinischen Ergebnisse der laufenden Phase‑1/2a-Studie GDFATHER (GDF– 15 Antibody-mediaTed Human Effector T Cell Relocation Phase 1/2a Trial):

• Die ausgereiften Ergebnisse der indikationsspezifischen Phase-2a-Kohorten für NSCLC, UC und alle bisher behandelten HCC zeigen die folgenden objektiven Ansprechraten (ORR), basierend auf den strengen RECIST 1.1-Kriterien:
  • Nicht-plattenepithelialer NSCLC: ORR von 19,0% (4/21), mit 2 partiellen Remissionen (PR) und 2 kompletten Remissionen (CR)
  • UC: ORR von 18,5% (5/27), mit 4 PR und 1 CR
  • HCC: vorläufige ORR von 20,0% (4/20), mit 3 PR und 1 CR
• Die durchschnittliche Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DoR) liegt derzeit für UC und NSCLC bei mehr als 15 bzw. 16 Monaten, wobei 7/9 Ansprechen noch anhalten.
• Mehr als die Hälfte aller Respondern in den NSCLC- und UC-Kohorten der Studie zeigte ein Ansprechen auf die Studienbehandlung gemäß den RECIST 1.1-Kriterien. Dieses Ansprechen hatten sie mit ihrer vorherigen Anti-PD1/PD-L1-Therapie, die meist als Erstlinientherapie und in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde, nicht erreicht.
• Unter den NSCLC- und UC-Respondern hatten 3 von 4 Respondern kein vollständiges Ansprechen auf eine vorangegangene systemische Therapie, einschließlich der ersten Anti‑PD1/PD‑L1‑
• Darüber hinaus zeigten Biomarkeranalysen ein vielversprechendes Potenzial für die Patientenstratifizierung, wobei erhöhte Serum‑GDF‑15‑Werte mit einer reduzierten Immunzellinfiltration in Tumoren korrelierten.
• Die Kombination von Visugromab mit Nivolumab wurde insgesamt gut vertragen und zeigte ein vergleichbares Sicherheitsprofil wie Nivolumab allein.
• In einer Untergruppe von Patienten mit ausgeprägter Kachexie zeigte sich ein Effekt auf die Gewichtszunahme, der vergleichbar mit dem Effekt eines anderen GDF‑15‑Inhibitors war, der in einer kürzlich abgeschlossenen Kachexie-Studie beobachtet wurde.

Kachexie ist ein Syndrom, das durch starken Gewichtsverlust und Muskelschwund gekennzeichnet ist. Sie wird bei bestimmten Krebsarten durch erhöhte Spiegel von GDF‑15 verursacht. Die Neutralisierung von GDF‑15 durch Visugromab könnte diese Auswirkungen mildern und möglicherweise die Lebensqualität von Patienten verbessern, die sich einer intensiven Krebstherapie unterziehen.

Basierend auf diesen vielversprechenden Daten bereitet CatalYm derzeit ein umfassendes Phase‑2b‑Programm für frühere Behandlungsstadien bei nicht-plattenepithelialem NSCLC und anderen Tumorindikationen vor. Dies unterstreicht das Engagement des Unternehmens, Resistenzen gegen Krebstherapien zu bekämpfen und die Behandlungsergebnisse für Patienten mit verschiedenen Tumorarten zu verbessern.

Über Visugromab (CTL-002)
Visugromab ist ein monoklonaler Antikörper, der den vom Tumor produzierten Wachstumsdifferenzierungsfaktor-15 (GDF-15) ein lokal wirkendes Immunsuppressivum, das die Resistenz gegen eine Immuntherapie fördert, neutralisiert. Die Neutralisierung von GDF-15 mit Visugromab hebt wichtige Resistenzmechanismen von Krebs auf, um eine effiziente Anti-Tumor-Antwort wiederherzustellen, indem die Aktivierung von Immunzellen und die Infiltration des Tumors wieder ermöglicht wird. Visugromab hat ein gutes Sicherheitsprofil und eine starke und dauerhafte Anti-Tumor-Wirkung in Kombination mit einer Anti-PD-1-Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung gezeigt. Der Antikörper wird derzeit in laufenden Phase-2a-Studien in mehreren soliden Tumorindikationen untersucht.

Über CatalYm
CatalYm hat GDF-15 als einen Schlüsselmechanismus für die Resistenz gegen Krebstherapien identifiziert und entwickelt es als sichere und wirksame Immuntherapie für solide Tumore. GDF-15, ein Immunsuppressivum, das für die feto-maternale Toleranz wichtig ist, wird von Krebszellen gekapert, um sich dem Angriff des Immunsystems zu entziehen. Visugromab, CatalYms führender Antikörperkandidat, hat bei Patienten mit rezidivierten und refraktären metastasierten soliden Tumoren in Kombination mit einer Anti-PD-1-Behandlung eine dauerhafte Anti-Tumor-Wirksamkeit mit lang anhaltendem objektiven Ansprechen gezeigt. CatalYm führt nun Phase-2b-Studien durch, um Visugromab als eine neue Klasse von Krebsimmuntherapien in einem breiten Spektrum von Krebsbehandlungen zu etablieren.